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2023年7月31日，中山大学肿瘤防治中心岳家兴副研究员团队与来自法国国家科学研究中心、法国索邦大学、法国蔚蓝海岸大学、法国斯特拉斯堡大学等的科学家团队合作在Nature Genetics上在线发表了题为“142个端粒到端粒水平基因组刻画酿酒酵母基因组结构景观”的研究论文（点击文末链接查看原文）。该研究建立了覆盖酿酒酵母全球种群多样性的端粒到端粒（T2T）参考基因组系（Saccharomyces cerevisiae Reference Assembly Panel, ScRAP），通过比较基因组学分析系统性揭示了酿酒酵母全球种群中的结构变异景观及其与基因组杂合度、多倍化、染色体非整倍化、基因库组成及表达水平、端粒长度、tRNA演化、水平基因转移之间的关系。研究团队基于酵母的研究结果提示，肿瘤细胞中广泛发生的全基因组倍增事件很可能是造成肿瘤细胞基因组稳定性丧失的重要驱动事件。
近年来，以单分子和长读长为特点的第三代测序技术的快速发展和应用显著推动了基因组学研究的发展。就在去年，借助第三代测序技术，研究者们第一次实现了对人类基因组端粒到端粒（telomere-to-telomere，T2T）水平的全染色体无缝拼装，并揭示了这些基因组复杂区域的序列特征、功能影响、及其与很多人类疾病之间的关联性。随着基因组学进入T2T时代，可以预见基于高质量T2T基因组的大规模比较分析将可以大大丰富我们对于基因、变异、功能、疾病之间多维联系的理解，从而有力推动包括精准医学、遗传育种、合成生物学等在内的多个领域的进一步发展。
酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）是生物医学研究重要的模式生物，也被广泛应用于食品、能源、医药等领域的工业生产中，因此对其基因组遗传与演化模式的深入研究具有重要的理论意义和应用价值。作为第一个被全基因组测序的真核生物，酿酒酵母很自然成为了基因组学新技术、新方法的试金石和练兵场，而这对于第三代测序技术和T2T基因组分析也不例外。在本研究中，研究团队使用第三代测序技术，构建了覆盖来自酿酒酵母全球种群不同演化分支和生态位的142个代表性菌株的端粒到端粒（T2T）参考基因组系（Saccharomyces cerevisiae Reference Assembly Panel, ScRAP）。
ScRAP所涵盖的142个酿酒酵母菌株的地理分布和基因组亲缘关系
基于这142个菌株的T2T基因组，研究者一共鉴定了4809个独特结构变异（Structural Variants, SVs）事件，其中基因组的大片段插入（Insertion）和删除（Deletion）占了绝大多数。研究者详细分析了这些结构变异在酿酒酵母不同菌株以及基因组不同区域的数目和种类分布，发现在杂合二倍体和多倍体中，结构变异相对于单碱基突变呈现出更高的积累速率。因此，多倍化和高杂合度很可能带来了更高的基因组不稳定性，从而带来更多的结构变异积累。
值得注意的是，人类肿瘤细胞也常常由于全基因组倍增事件导致多倍化的产生，研究团队基于酵母的研究结果提示肿瘤细胞中广泛发生的这种全基因组倍增事件很可能是造成肿瘤细胞基因组稳定性丧失的重要驱动事件。
ScRAP中的结构变异（SV）分布及其与基因组杂合度以及多倍化的关系
除了多倍化，染色体非整倍化变异也在人类肿瘤细胞中非常常见。有研究表明，大约90%的实体瘤和75%的造血瘤细胞基因组都会发生染色体非整倍化突变。因此，对染色体非整倍化现象及相关调控和演化机制的研究具有重要的理论意义和临床价值。先前研究表明，染色体非整倍化一般都是单个或多个染色体拷贝数的变异，并不涉及结构变异。且这种非整倍化大多发生在较小的染色体上。研究团队通过对ScRAP以及酿酒酵母全球种群1002基因组计划测序数据的分析，发现了一种特殊的复杂非整倍化变异模式，其特征为非整倍化同时伴随有结构变异。并且，研究团队发现这种复杂非整倍化多发生在较大的染色体上，并且与多倍化的发生呈正相关，提示这种复杂非整倍化事件的发生和积累应该也与细胞发生多倍化后所带来的基因组稳定性丧失有关。
复杂非整倍化变异事件及其分布特征
在自然界中，遗传物质偶尔可以通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）的方式跨物种传播。目前虽然有很多这种水平基因转移的例子被发现，但其具体的转移和整合机制尚不明确。在本研究中，研究团队通过对ScRAP T2T基因组的比较分析，发现其前期研究中所鉴定的酿酒酵母全球种群中发生的7例水平基因转移事件无一例外发生于基因组的端粒区域，并且这种外源遗传物质的基因组整合是通过物种间端粒序列的微同源性所介导的。这一发现对研究和理解水平基因转移的发生和保留机制提供了重要的理论模型。
端粒微同源性介导的水平基因转移
此外，该研究还分别探讨了结构变异对基因库组成及表达水平、端粒长度、以及tRNA演化的影响，为今后领域内针对这些重要生物学问题的研究提供了丰富的研究案例。目前，岳家兴课题组正在本研究的基础上进一步扩展和丰富ScRAP的数据维度，同时开发基于泛基因组图谱（pangenome graph）的比较基因组学分析新工具和新应用，最终希望从泛基因组图谱的层面深入解析基因组遗传变异与表型功能之间的关联性和因果性。
法国国家科学中心及索邦大学的Samuel O’Donnell博士与中心岳家兴副研究员为本文的共同第一作者。中心李婧副研究员、苗泽圃技术员为本文的共同作者。法国国家科学研究中心及索邦大学的Gilles Fischer教授、法国国家科学研究中心及蔚蓝海岸大学的Gianni Liti教授、法国斯特拉斯堡大学的Joseph Schacherer教授是本文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-023-01459-y
来源/实验研究部
文/岳家兴
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